ضع قدمك في السرطان

قد يؤدي التغيير الجزيئي الصغير أو الجمع بين نوعين من الأجسام المضادة إلى تمكين جيل جديد من علاجات السرطان الأكثر فعالية خلايا الجهاز المناعي (باللون الأصفر) التي تعبر عن “دواسة الفرامل” (مستقبل FcgIIb ، باللون الأرجواني) على سطحها في عينة من الأنسجة من نوع نادر وخطير من سرطان الجلد ؛ في نوى الخلية الزرقاء عند قيادة السيارة ، فإن وضع قدمك على دواسة البنزين أو الفرامل سيحدد سرعة السفر. هذا لا ينطبق فقط على الطريق ، ولكن أيضًا على الاستجابة المناعية لجسمنا. مثل السائقين ، تمتلك الأجسام المضادة أيضًا “قدمًا” – وهي منطقة في الجزيء “تضغط” من خلالها على دواسات الغاز أو الفرامل ، أي أنها ترتبط بالمستقبلات الموجودة على خلايا الجهاز المناعي ، وبالتالي تسريع الاستجابة المناعية أو يبطئها. تستخدم الأجسام المضادة حاليًا في الجيل الجديد من علاجات السرطان المعروفة باسم “العلاج المناعي” وتستند إلى تسخير جهاز المناعة لمحاربة الأورام الخبيثة. لذلك ، يحاول العلماء في جميع أنحاء العالم اكتشاف كيفية جعل الأجسام المضادة تضغط أكثر على الغاز وتقليل الضغط على المكابح. تشير دراسة جديدة أجراها علماء معهد وايزمان للعلوم ، نُشرت في نهاية الأسبوع ، إلى أن تغييرًا جزيئيًا صغيرًا في جسم مضاد للعلاج المناعي قد يسمح له بالارتباط بشكل أفضل بالمستقبلات التي تزيد من الاستجابة المناعية ضد السرطان وتسريعها. اكتشف العلماء أيضًا أن إضافة جسم مضاد يمنع المستقبلات المثبطة (“المكابح”) قد يحسن أيضًا فعالية العلاجات المضادة للسرطان. في عام 2017 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على علاج مناعي مبتكر يستخدم الأجسام المضادة لـ PD-L1 – وهو بروتين تستخدمه الخلايا السرطانية لقمع الاستجابة المناعية ضدها عن طريق وضع الخلايا التائية – “مقاتلات” الجهاز المناعي – في حالة من “استنفاد”. تم تصميم الأجسام المضادة المستخدمة حاليًا لعلاج مرضى السرطان للعمل بطريقة مباشرة: فهي تحيد البروتين وبالتالي تمنعه ​​من الارتباط بالخلايا التائية. تم اكتشاف أن الأجسام المضادة لـ PD-L1 يمكن أن تعمل أيضًا بطريقة غير مباشرة – ليس فقط لتحييد البروتين ، ولكن أيضًا للارتباط بالمستقبلات الموجودة على خلايا الجهاز المناعي وتفعيلها ضد الخلايا التي تعبر عن PD- بروتين L1 ، وبالتالي تعزيز فعالية العلاج على ما يبدو. أجريت هذه الدراسة باستخدام الأجسام المضادة للفئران التي تحاكي الدواء المستخدم في البشر “.” “تمكن نتائج الدراسة من الانتقال السريع من المختبر إلى العيادة من خلال تحسين الموجود الأدوية المتوفرة حاليًا لمرضى السرطان “في الدراسة الجديدة ، قام مختبر الدكتور دهان بفحص ما إذا كانت النتائج صالحة أيضًا لعقار يستخدم في البشر. لهذا الغرض ، استخدم العلماء نموذجًا فريدًا للحيوان -” بشري- مثل الفئران “- أي الفئران التي ، من خلال الهندسة الوراثية ، تم استبدال جينات الفئران التي ترمز لمستقبلات الأجسام المضادة بالجينات البشرية. وأدى العلماء إلى تكوين أنواع مختلفة من السرطان في هذه الفئران ، وبدأوا في علاجها باستخدام اثنين من الأجسام المضادة التي يتم استخدامها حاليًا في العيادة – أحد الأجسام المضادة التي لا يمكنها الارتباط بمستقبلات خلايا النظام الحي Sunit (عقار Atezolizumab) وجسم مضاد يمكنه الارتباط بهذه المستقبلات (عقار Avelumab). بقيادة الباحث نوي كوهين سابان ، تابع فريق البحث معدل نمو الأورام في الفئران التي تلقت كل دواء واكتشف ، لدهشته ، أنه لا يوجد فرق كبير بين المجموعتين. بعد النتائج غير المتوقعة ، حاول العلماء فهم سبب عدم فعالية ارتباط الأجسام المضادة بالمستقبلات بالقدر المتوقع في ضوء نتائج الدراسة السابقة. تم اختيار الدراسة لتظهر على غلاف عدد مارس 2023 من المجلة العلمية Science Immunology. ومن المعروف أنه في حين أن ارتباط الأجسام المضادة بمعظم المستقبلات يسرع الاستجابة المناعية (“الضغط على دواسات الغاز”) ، هناك مستقبل واحد أن الارتباط بها يمنع الاستجابة المناعية (“الضغط على دواسات الفرامل”). أدرك العلماء في الفئران أن بعض خلايا الجهاز المناعي في البيئة المكروية للورم تحتوي على دواسات فرامل أكثر بكثير من تلك الموجودة في الأعضاء الأخرى. وقد لوحظت ظاهرة مماثلة في البشر: في عينات من نوع نادر من سرطان الجلد وكذلك من النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الكلى ، والتي تم الحصول عليها بفضل التعاون مع جامعة ميشيغان ، حدد العلماء تعبيرًا متزايدًا عن سرطان الجلد. المستقبلات التي تثبط الاستجابة المناعية. بعبارة أخرى ، فإن كثرة المستقبلات المثبطة جعلت العلاج أقرب إلى الضغط على دواسات الغاز والمكابح في نفس الوقت – بعض “أرجل” الأجسام المضادة ترتبط بالمستقبلات التي تسرع الاستجابة المناعية ، ولكن العديد من الأجسام المضادة “أرجل” ملزمة في نفس الوقت بالمستقبلات القامعة وتثبيطها. لمنع الجسم المضاد في الدواء من الاصطدام بالمكابح ، جمع العلماء في العلاج جسمًا مضادًا آخر تم اكتشافه سابقًا ليكون مثبطًا للمستقبلات المسببة للاكتئاب. أدى هذا التغيير إلى زيادة كبيرة في تأثير الشفاء للعلاج في نموذج الفئران الشبيه بالإنسان. لزيادة تحسين فعالية العلاج ، حاول العلماء أيضًا تقوية الضغط على دواسة الغاز – أي لجعل “أرجل” المزيد من الأجسام المضادة ترتبط بالمستقبلات المحفزة. من خلال “هندسة الجسم المضاد” ، أحدثوا تغييرًا طفيفًا في جزيء السكر المرتبط “بساق الجسم المضاد” – إزالة وحدة واحدة من نوع الفوكوز – وهو تغيير معروف أنه يزيد بمقدار 11 ضعفًا من ميل الجسم المضاد إلى الارتباط بالمستقبلات المحفزة للمناعة . في الواقع ، كان حجم الأورام السرطانية في الفئران الشبيهة بالبشر والتي عولجت بالأجسام المضادة المحسّنة أصغر وكانت تعيش لفترة أطول في المتوسط. في الخطوة التالية ، درس العلماء آلية العمل المسؤولة عن نجاح تحسين الجسم المضاد الذي طوروه. من المعروف أنه في بيئة الورم توجد خلايا من الجهاز المناعي تنتمي إلى مجموعة الخلايا النخاعية ، بما في ذلك الضامة والخلايا الأحادية ، والتي تثبط نشاط الجهاز المناعي ضد الورم وبالتالي تساهم في ازدهاره وتهربه من المريض. الجهاز المناعي. اكتشف العلماء أن الجسم المضاد المحسن له ميزة مزدوجة – فقد كان قادرًا على زيادة كمية الخلايا التائية التي تخترق الورم السرطاني ومكافحته ، وتقليل كمية الخلايا النخاعية ذات النشاط التثبيطي. يقول الدكتور دهان: “تمكن نتائج البحث من الانتقال السريع من المختبر إلى العيادة من خلال تحسين الأدوية الحالية المتوفرة حاليًا لمرضى السرطان”. علاوة على ذلك ، فإن حقيقة أن آليات العمل التي تم اكتشافها في البحث تتضمن الخلايا الأخرى في الجهاز المناعي بالإضافة إلى الخلايا التائية ، تخلق فرصة لاستخدام الجسم المضاد المحسن كعلاج جديد للسرطانات المستعصية ، لأن العلاجات الحالية أقل فعالية في الأورام التي تحتوي على كمية قليلة من الخلايا التائية. “د. آدم يلين شارك الدكتور تومر لاندسبيرجر والدكتور ران سالومون والدكتور تالي بيبرمان والبروفيسور إيدو أيضًا في الدراسة زميل من قسم المناعة الجهازية في المعهد والبروفيسور أجاي ألفا من جامعة ميتشيغان. الموضوع على موقع العلوم: تطوير علاج لمرض السكري عند الأطفال بمساعدة الهندسة الوراثية للخلايا البشرية ، اللاعبون الجدد في الحرب على السرطان ، المراقبة المباشرة لربط أول أكسيد الكربون بالبورفيرينات.